La memantina
como tratamiento adyuvante de los antipsicóticos atípicos en los pacientes que
padecen de esquizofrenia resistente al tratamiento convencional:
Esta droga es un antagonista con afinidad moderada por el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA).
La potenciación a largo plazo es
el mecanismo central involucrado en el aprendizaje y en la memoria; el
neurotransmisor de esta vía es el glutamato que actúa sobre el receptor de
NMDA. Estos receptores se encuentran distribuidos difusamente en el cerebro,
aunque hay zonas con más densidad como el hipocampo y la corteza, relacionadas
con la cognición, el aprendizaje y la memoria. Las concentraciones elevadas de
glutamato se asocian también con excitotoxicidad.
En condiciones fisiológicas, el glutamato liberado
por las neuronas se metaboliza o se internaliza en las células vecinas; si esto
se obstaculiza, se acumulan altas concentraciones de glutamato que generan una
sobreexcitación de los receptores de NMDA con la subsecuente aparición de
enfermedades neurodegenerativas. Cuando la membrana esta crónicamente
despolarizada, el ión Mg2+ libera el canal iónico, el metabolismo
neuronal es inhibido y el Ca2+ ingresa a la neurona por un período
superior al normal. Este ingreso de Ca2+ produce muerte celular por
generación de radicales libres o afección mitocondrial, que culmina con la
apoptosis. Los antagonistas del receptor de NMDA actúan en diferentes sitios,
pero el efecto común es la disminución del influjo del Ca2+ a la
neurona, protegiéndola.
La mayoría de los antagonistas del NMDA no tienen
buen perfil de tolerancia, ya que pueden producir alucinaciones, esquizofrenia
y otros efectos adversos. Por ello, cualquier droga que bloquee el receptor de
NMDA debe preservar la funcionalidad neuronal.
La memantina es un antagonista del receptor de NMDA
que tiene un curso rápido de acción y, por ello, ejerce menor afección de los
mecanismos fisiológicos neuronales. Por esta razón, la memantina parece una
droga promisoria en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. En
2003, la memantina fue aprobada para su uso en la EA moderada a grave en EE.UU.
y Europa.
Uso de la
Memantina:
Se publicó un ensayo en el que se utilizó memantina
en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y en individuos con demencia
vascular (DV); se informó una mejoría estadísticamente significativa en ambos
cuadros demenciales. Así, en un estudio sobre el efecto de la memantina en
pacientes con DV, se demostró que aquellos tratados con memantina alcanzaron
una estabilización respecto de los que recibieron placebo. En investigaciones siguientes
en las que se analizaron parámetros cognitivos también se observó el beneficio
del tratamiento con memantina en comparación con los grupos asignados a placebo
en los pacientes con DV.
Posteriormente, con estos mismos datos se realizó
un trabajo de subgrupos y se informó que en los individuos con DV de pequeños
vasos la diferencia fue significativa, no así en los sujetos con DV de grandes
vasos. Un trabajo que utilizó la terapia combinada de memantina con ICh informó
las mismas conclusiones. Los autores sugieren que la memantina es claramente un
tratamiento potencial en las DV pero sugieren la realización de investigaciones
que consideren las diferentes categorías de los pacientes con DV, el uso de
variables adecuadas para este tipo de demencia (las utilizadas eran adecuadas
para EA) y el hecho de que los pacientes pueden presentar ambas demencias en
forma conjunta, con lo cual es necesario realizar estudios de imágenes para
establecer el diagnóstico preciso.
La memantina también fue estudiada en otras formas
de demencia, como la demencia por el virus de la inmunodeficiencia los
resultados fueron significativamente beneficiosos en relación con los aspectos
de la cognición y el desempeño. En la demencia frontotemporal los resultados
fueron contradictorios, quizá porque el tamaño de la muestra fue pequeño. En
investigaciones futuras se estudiará la memantina en todo tipo de demencia
relacionada con la neurotoxicidad por glutamato.
Receptores glutamatérgicos
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio
cerebral. Sus acciones
fisiológicas están mediadas a través de la activación de dos
familias de receptores:
ionotrópicos y metabotrópicos. Ambas intervienen tanto en los
procesos
de aprendizaje y de memoria como en los efectos conductuales de
las drogas
de abuso (Jia et al., 2001; Luján-Miras, 2005). Los receptores
ionotrópicos
del glutamato (iGlu) se clasifican en tres tipos en función del
agonista que los
activa: receptores NMDA (ácido N-metil-D-aspártico), receptores
AMPA (ácido
alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) y receptores kainato.
Los receptores iGlu forman un canal catiónico que permite el
paso selectivo de
iones sodio, potasio o calcio, produciéndose la despolarización
neuronal
(Dingledine et al., 1999; Hollmann et
al., 1994).
Los receptores metabotrópicos del glutamato (mGlu), por su
parte, son un
grupo heterogéneo de receptores vinculados a la proteína G, cuya
función es
modular la excitabilidad cerebral a través de mecanismos
presinápticos, postsinápticos y gliales (Schoepp, 2001). Los receptores mGlu se
distribuyen abundantemente por la región límbica y la corteza prefrontal, áreas
implicadas en la adicción al alcohol y otras drogas, y se ha sugerido que
regulan la liberación
de dopamina (Testa et al., 1994). Están constituidos por ocho
subtipos (mGlu1-
8) y varias isoformas, que se clasifican en tres grandes grupos
atendiendo a la
homología de su secuencia de aminoácidos, a los mecanismos de
transducción
de señales y a sus propiedades farmacológicas (Conn y Pin, 1997;
Luján-Miras,
2005; Nakanishi, 1992). El grupo I, constituido por mGlu1 y
mGlu5, estimula
la hidrólisis de inositoles fosfato y la liberación de calcio
iónico (Ca2+) intracelular,
y son selectivamente activados por (S)-3,5-dihidroxifenilglicina
[(S)-3,5-DHPG]. El grupo II, constituido por mGlu2 y mGlu3, está
acoplado
de forma negativa a la formación de AMPc. El grupo III,
constituido por mGlu4,
mGlu6, mGlu7 y mGlu8, inhibe igualmente la formación de AMPc y
son selectivamente activados por L-(+)-2-amino-4-fosfobutirato (L-AP4).
Neurotransmisión glutamatérgica y esquizofrenia
La modulación de la neurotransmisión glutamatérgica también ha
sido implicada
en la fisiopatología de la esquizofrenia y en los mecanismos de
acción de
los antipsicóticos. La esquizofrenia se ha asociado con
anormalidades en múltiples
sistemas de neurotransmisión, fundamentalmente a nivel
dopaminérgico
y serotoninérgico, cuyas interacciones son esenciales para
entender el mecanismo
de acción de los antipsicóticos. Sin embargo, las alteraciones
de los sistemas gabaérgico y, sobre todo, glutamatérgico en la esquizofrenia y
su papel
en el mecanismo de acción de los antipsicóticos, particularmente
los de segunda
generación, viene sugerido tanto en estudios preclínicos como en
estudios
clínicos. Así, el balance entre el bloqueo de los receptores
dopaminérgicos y la
modulación de los receptores glutamatérgicos podría ser esencial
en el tratamiento tanto de los síntomas positivos como de los negativos (de
Bartolomeis
et al., 2005).
Los antipsicóticos afectarían a la neurotransmisión
glutamatérgica a través de
diversas vías: modulando la liberación de glutamato en el
estriado, interaccionando directamente con los receptores NMDA, o alterando la
densidad o la composición de la subunidad de los receptores glutamatérgicos
(Goff y Coyle,
2001; Heresco-Levy, 2005). Sin embargo, el efecto sobre los
receptores glutamatérgicos parece ser una de las características
diferenciadoras entre los antipsicóticos convencionales y los de segunda
generación (Goff y Coyle, 2001). Los fármacos que modulan la neurotransmisión
glutamatérgica podrían ser útiles
en el manejo de los síntomas negativos y de los déficit cognitivos
observados
con frecuencia en la esquizofrenia (Tsai, 2005). La utilidad de
los fármacos que
interaccionan con el glutamato en el tratamiento de la
esquizofrenia viene apoyada
por un reciente estudio a doble ciego y controlado con placebo
en el
que el topiramato, un fármaco con acción antagonista
glutamatérgica, se mostraba
eficaz en reducir síntomas psicopatológicos en pacientes
esquizofrénicos
resistentes al tratamiento con antipsicóticos de segunda
generación (Tiihonen et al., 2005).
La memantina
como tratamiento adyuvante de los antipsicóticos atípicos en los pacientes que
padecen de esquizofrenia resistente al tratamiento convencional:
Diversos estudios han evaluado también la utilidad de la
memantina en el tratamiento de la esquizofrenia debido a su acción antagonista
NMDA y su buen
perfil de tolerabilidad. A pesar de que se ha descrito el
empeoramiento de los
delirios y las alucinaciones visuales en una serie de casos con
probable demencia
de cuerpos de Lewy en el curso del tratamiento con memantina
(Ridha et al.,
2005), se ha mostrado útil en la terapia de diversos casos con
esquizofrenia
catatónica (Carpenter et al., 2006; Thomas et al., 2006), o como
método coadyuvante para el tratamiento de los síntomas negativos de
esquizofrenia en otra serie de casos (Gama et al., 2005). Otro aspecto en el
que se ha sugerido una
posible utilidad de fármacos como la memantina que actúan sobre
la neurotransmisión glutamatérgica, en pacientes esquizofrénicos y por
extensión en
pacientes con patología dual, es en la mejoría de las funciones
cognitivas frecuentemente deterioradas en estos trastornos (Silver et al.,
2005). Se ha llegado
a sugerir que, al menos desde un punto de vista teórico, la
memantina podría
ejercer un papel neuroprotector en pacientes con esquizofrenia
(Rands, 2005).
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