El síndrome serotoninérgico es una reacción adversa no idiosincrática que cada vez es más común y que puede ser mortal. Es considerado una triada, constituida de síntomas autonómicos, cambios en el estado mental y anormalidades neuromusculare. El riesgo de desarrollar un síndrome serotoninérgico es mayor cuando se combinan medicamentos. Los antidepresivos, principalmente inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, están entre las drogas que más frecuentemente se asocian a este síndrome.

FISIOPATOLOGÍA

Resulta generalmente de una interacción medicamentosa entre dos agentes o más, lo que favorece la neurotransmisión serotoninérgica por diferentes mecanismos, son administrados en combinación o tomados en sobredosis. Existen siete tipos de receptores de serotonina (5HT1 a 5HT7) y varios subtipos. La localización del receptor y su subtipo tiene un papel determinante en la acción fisiológica, y el exceso de serotonina se desarrolla secundario a interacciones de diferentes subtipos de receptores 5-HT

Los medicamentos asociados al SS son: inhibidores de la recaptura de serotonina( sertralina, fluoxetina, fluvoxamina), antidepresivos (trazodona, buspiron, velafaxina), inhibidores de la monoaminooxidasa (moclobemida, amitriptilina), antipsicóticos (risperidona, olanzapina), anticonvulsivantes (valproato), analgésicos (meperidina, tramadol), antieméticos (ondasetron, metoclopramida), antimigrañosos (sumatriptan), medicaciones bariátricas (sibutramina), antibióticos y antivirales (linezolid, ritonavir, eritromicina), antitusígenos (dextrometorfano), drogas ilícitas ( dietil amina del acido lisérgico, cocaína , anfetaminas), suplementos dietéticos y productos herbales (triptófano, gingseng). Los mecanismos fisiopatológicos del SS son:

1. Aumento del L-triptofano proporcional a la 5- hidroxitriptamina.

2. Las anfetaminas aumentan la liberación de la serotonina almacenada.

3. Inhibición del metabolismo de la serotonina por los inhibidores de la monoaminooxidasa, elevación que aumenta la concentración presináptica de la 5 hidroxitriptamina.

4. Alteración en el transporte de la 5 hidroxitriptamina en las neuronas presinápticas por bloqueadores de recaptación (antidepresivos tricíclicos) que aumentan la concentración de la 5 hidroxitriptamina sináptica.

5. Los agonistas de la serotonina directos estimulan los receptores postsinápticos de la 5 hidroxitriptamina.

6. El litio aumenta la respuesta del receptor postsináptico.

La arteriosclerosis, la hipertensión y la hipercolesterolemia aumentan el riesgo de desarrollar SS, ya que estos pacientes presentan daño en el endotelio vascular y pulmonar con reducción de la actividad de la secreción de óxido nítrico lo que disminuye el metabolismo de la serotonina y aumenta su concentración.

MANIFESTACIONES CLINICAS

El SS abarca una gama de manifestaciones clínicas que en ocasiones dependen de la severidad del caso. Es una complicación por sobreestimulación de los receptores 5HT. Se describe como una triada clínica caracterizada por cambios en el estado mental, hiperactividad autonómica y anormalidades neuromusculares, por rigidez muscular e hipertermia. Su diagnostico se confirma por la presencia de:

1. Cuatro síntomas mayores

2. Tres síntomas menores más dos mayores.

Entre los síntomas mayores se incluyen: confusión, ánimo elevado, coma, fiebre, hiperhidrosis, mioclonias, temblores, rigidez y escalofríos; los síntomas menores son: agitación, nerviosismo, insomnio, taquicardia, taquipnea, disnea, diarrea, hipertensión o hipotensión, midriasis, acatisia y alteración en la coordinación. Estos síntomas no deben corresponder a desórdenes psiquiátricos y se deben excluir causas metabólicas, endócrinas y toxicas, además de carecer de antecedentes del uso de neurolépticos

Los pacientes con casos leves pueden estar afebriles, pero tener taquicardia. El examen físico se caracteriza por hallazgos autonómicos como son diaforesis, escalofríos y midriasis. El examen neurológico puede mostrar mioclonus o temblor, así como hiperreflexia.

En casos moderados se encuentran anormalidades en los signos vitales como: taquicardia, hipertensión arterial e hipertermia, esta última pudiéndose encontrar por arriba de 40°C.15,20 Al examen físico hay midriasis, sonidos intestinales aumentados, diaforesis y una coloración de piel normal. La hiperreflexia y clonus visto en casos moderados puede ser considerablemente mayor en las extremidades inferiores que en las superiores; el reflejo patelar tendinoso profundo a menudo demuestra clonus durante varios segundos después de un solo toque del tendón. Los pacientes pueden presentar clonus ocular horizontal. Los cambios en el estado mental incluyen leve agitación o la hipervigilancia.

En los casos graves los pacientes pueden tener hipertensión arterial severa y taquicardia, se deterioran de forma súbita y llegan incluso a un franco choque. Estos pacientes pueden tener delirio hiperactivo así como rigidez muscular e hipertonicidad. Las anormalidades de laboratorio se presentan en los casos graves e incluyen acidosis metabólica, rabdomiolisis, hiperkalemia, insuficiencia renal aguda, niveles elevados de aminotransferasas séricas, convulsiones, y coagulación intravascular diseminada , lo cual puede conducir a insuficiencia respiratoria y/o neumonía por broncoaspiración debido a la rigidez de músculos torácicos. Muchas de estas anomalías descritas son como consecuencia un mal abordaje diagnóstico terapéutico.

La aparición de los síntomas suele ser rápida, a menudo ocurre minutos después de un cambio en la medicación o por envenenamiento o intento suicida, encontrándose 50% en 2 horas y el 75% dentro de las 24 horas.

TRATAMIENTO

El tratamiento consiste en retirar el fármaco precipitante, medidas de soporte vital, control de la agitación, de la hipertermia y de la inestabilidad autonómica.
Los pacientes con síntomas serotoninérgicos moderados a severos deben ser admitidos al hospital y aquellos con hipertermia a una Unidad de Cuidados intensivos.
En algunos casos sólo con suspender el fármaco precipitante y con medidas generales los síntomas se resuelven en 24 horas. En otros casos, a las medidas previas es necesario añadir el uso de benzodiacepinas, para controlar las crisis convulsivas y la hiperactividad muscular. Las medidas de sujección física deben evitarse. Hay que estar alerta porque pueden producirse empeoramiento clínico rápido. En casos moderadamente graves es necesario administrar fármacos de acción antagonista 5- HT2A como la ciproheptadina a dosis inicial de 4-8 mg oral o por sonda que puede ser repetido cada 2 horas (5), seguido de una dosis de mantenimiento de 8 mg cada 6 horas; si no hay respuesta con una dosis de 16 mg, debe suspenderse su administración. Si hay respuesta se puede continuar en dosis divididas hasta 32 mg al día (8 mg 4 veces al día).
Cuando la hipertermia está por encima de 41º C puede ser necesaria la parálisis neuromuscular con agentes no despolarizantes y la intubación orotraqueal. Los antipiréticos no tienen papel en el manejo de la hipertermia en la que no interviene el hipotálamo sino la actividad muscular. La succinilcolina debe evitarse por el riesgo de arritmias que pueden producir la asociación con hipercalcemia que se produce con la rabdomiolisis. Fármacos como la bromocriptina, el propanolol o el dantrolene no se recomiendan (27). Existen casos aislados de respuesta adecuada con mirtazapine (29) La clorpromacina también ha mostrado beneficio, que puede causar hipotension y distonias. Se deben administrar soluciones intravenosas para mantener una uresis de 50 a 100 ml/h y disminuir el riesgo de mioglobinuria. Es recomendable agregar bicarbonato de sodio a estas soluciones.

Drugs associated with serotonin toxicity, when used alone or in combination Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs)

• Fluoxetine

• Citalopram

• Paroxetine

• Sertraline

• Fluvoxamine

Monoamine oxidase inhibitors

• Tranylcypromine

• Moclobemide

Tricyclic antidepressants

• Clomipramine

• Imipramine

Mood stabilisers

• Lithium

Other antidepressants

• Trazodone

• Venlafaxine

• Buspirone

• Duloxetine

Analgesics

• Pethidine

• Tramadol

• Fentanyl

• Pentazocine

Migraine treatments

• Triptans

• Ergotamine

Drugs of abuse

• Amphetamine

• Cocaine

• Methylenedioxymethamphetamine (ecstasy)

Lysergic acid diethylamide (LSD)

Cough suppressants

• Dextromethorphan

P450 enzyme inhibitors*

• Protease inhibitors

• NNRTIs

• Linezolid (also inhibits Monoamine Oxidase)

Anticonvulsants

• Valproic acid*

Anorectic agents

• Sibutramine

Dietary supplements

• Hypericum perforatum (St John’s wort)

• Panax ginseng (ginseng)

• Tryptophan

* A lthough these drugs are not intrinsically serotonergic, they can cause serotonin

toxicity by inhibiting the metabolism and thereby increasing levels of some

serotonergic drugs.

Bibliografia

Bartlett D. Serotonin syndrome: a subtle toxicity. J Emergency Nursing 2006; 32: 277-279.

Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 1112-1120.

Dodd S, Horgan D, Malhi GS, Berk M. To combine or not to combine? A literature review of antidepressant combination therapy. J Affective

Disorders 2005; 89: 1-11.

Gibbon CJ, ed. South African Medicines Formulary, 7th ed. Cape Town: Health and Medical Publishing Group of the South African Medical

Association, 2005.

Gillman PK. A review of serotonin toxicity data. Biol Psychiatry (in press).