La novela simula una larga carta escrita por Lázaro en respuesta a otra desconocida en la que alguien que recibe el tratamiento de <> le pide que cuente la verdad acerca de un asunto escabroso con el que el narrador parece estar relacionado. El motivo no recibe aclaración hasta el final porque Lázaro quiere dar <> y no limitarse al caso concreto. Solo después de una apresurada secuencia de episodios descubriremos, en el último tratado, que preguntaba por la reputación y honra de Lázaro, por el dudoso comportamiento de su mujer con el arcipreste de San Salvador.

            La obra está dividida en siete tratados que cuentan desde que nace Lázaro en Tejares (Salamanca) hasta que obtiene cargo de pregonero en Toledo. Cuatro de ellos están desarrollados (los tres primeros y el quinto), los demás son muy breves, bocetos probablemente inacabados.

            En el tratado I descubrimos los bajos orígenes de Lázaro y cómo su madre, para procurarle lo que ella no tiene, lo pone al servicio de un mendigo ciego que resulta tacaño y mezquino. Lázaro tiene que servirse de los engaños y malicias para poder comer y cuando el ciego se siente estafado, busca su venganza y goza su triunfo con violencia y sarcasmo. Lázaro se experimenta con sus tretas y engaños, y pasa de niño inocente a dominar más argucias que el ciego.

            En el tratado II sirve al cura de Maqueda (Toledo), un clérigo avaro tan pobre y hambriento como él que no lo alimenta, y tiene que ingeniárselas para robarle los panes (bodigos) que les ofrendaban los fieles. El clérigo no revela su sufrimiento a nadie, ni a Lázaro se lo deja entender. Cuando se esperaba una mejora en su vida, el nuevo amo resulta ser peor que el ciego.

            En el tratado III, cuando parece que ya no cabe más ruindad, Lázaro sirve a un hidalgo celoso de su honor pero holgazán y sin fortuna. En su nuevo hogar no hay absolutamente nada y el caballero sufre hambre sin intentar saciarla. A diferencia de los otros, se muestra el amo condescendiente con Lázaro y le ofrece su amistad. El pícaro, agradecido, mendiga para los dos. Aparece así un sufrimiento de fraternidad muy elogiado y apreciado por críticos y lectores.

            El tratado IV es brevísimo, apenas un apunte clerical dirigido hacia un fraile de la Merced.

            En el tratado V, Lázaro que no sufre hambre, no actúa como protagonista, se limita a contemplar, asombrado, cómo un desvergonzado clérigo, vendedor de falsas bulas (privilegios en el más allá que el papa concedía a quienes las compraban), engaña a unos incultos y crédulos aldeanos. Lo abandona cuando se cansa de él.

            El tratado VI, también es muy corto, habla del servicio a un maestro de pintar panaderos, y a un capellán, que lo empleaba como aguador. Con este último ahorra sus primeros dineros, que emplea para comprarse unas ropas que mejoren su aspecto.

            Por fin, en el tratado VII, tras servir como auxiliar de un alguacil (oficio que deja pronto por considerarlo peligroso), obtiene el cargo de pregonero real. Y nos cuenta cómo por entonces <<…viendo mi habilidad y buen vivir, teniendo noticia de mi persona el señor arcipreste de San Salvador, mi señor, y servidor y amigo de vuestra merced, porque le pregonaba sus vinos, procuró casarme con una criada suya>>. Bajo la tutela del arcipreste, Lázaro recibe todo tipo de protección y ayuda. Y sigue contando: <>. Su largo <> ha terminado y ya puede aceptar la deshonra como una especie de irónico triunfo a cambio del bienestar buscado. Otra cosa es considerar si Lázaro ha subido o no en la escala social.

            Asistimos a un proceso en el que el protagonista deja de ser el muchacho que lucha activamente contra la crueldad y avaricia de sus amos para plegarse cada vez más a ellos, para imitar su moral. El sueño de Lázaro es ganarse la vida con un mínimo de fatiga y no ir más allá del momento en que está. Se casa sin querer indagar si su mujer es o no la amante del clérigo que tanto les favorece, y por un momento, se vuelve a erguir como protagonista adiestrado por la experiencia de su vida, acepta su deshonrosa situación y se protege con la misma hipocresía, que ha visto él en los de arriba, único medio de vivir acomodado y tranquilo. Lázaro ejerce por fin un cargo, el de pregonero y como narrador evita significados ocultos o complicaciones psicológicas. Su intención es justificar, de manera llana y explícita, una situación que no es tan deshonrosa como la gente quiere entender. Quiere también, como indica en el prólogo, que <>. Los lectores destacan como virtudes la densidad, que es como decir la brevedad, pues pasa mucho en pocas páginas, y esas aventuras vienen expuestas con naturalidad y justeza. Esta sobriedad afecta también a la lengua y a todo ello se añade un humor constante y comprensivo que suaviza la amargura y ablanda la desazón de toda la novela. No obstante, la obra es deliberadamente ambigua, o voluntariamente plural en significados y admite una lectura a varios niveles de comprensión y de interpretación.

Era la primera vez que la literatura presentaba la vida de un pobre desesperado. La novelita se convirtió en un arquetipo del género y sentó las bases de sus continuadoras: personaje nacido en los bajos fondos de la sociedad sin oficio determinado, criado de muchos amos, hombres de cortos escrúpulos, vida irregular, pesimista y resignado que, desengañado frente a las excelencias y valores de la vida social, prefiere mendigar antes de someterse a la tiranía del trabajo, y solo se esfuerza lo indispensable. La sátira antieclesiástica motivó que fuera incluida en el Índice de Libros Prohibidos del inquisidor Valdés, en el año 1559. En 1571, en Amberes, un grupo de teólogos redactó un <<índice expurgatorio>> señalando las supresiones que habían de hacerse en muchas obras para dejarlas de nuevo. Juan López de Velasco preparó la edición expurgada del Lazarillo publicada en Madrid  en 1573: se suprime el capítulo del buldero (V) y del fraile de la Merced (IV) y algunas frases en el del clérigo de Maqueda (II). Este texto es el que se siguió reimprimiendo en España hasta la abolición de la Inquisición en 1834, año en que reapareció sobre un texto defectuoso importado de Francia. Al fin, en 1844, casi tres siglos después de las primeras ediciones, fue impreso de nuevo en su integridad. No deja de ser paradójico que la mejor novela del siglo XVI al gusto del lector actual tuviera en su tiempo un éxito tan limitado. Ya Menéndez Pelayo la definió como una <>, y añadió: <>. Y para Alborg, que cita a Zamora Vicente como origen de su aportación: <>. Francisco Rico recoge las aportaciones para justificar las consideraciones que la convierten en el punto de partida de la novela moderna.